Principales alteraciones genéticas en el Síndrome de Angelman

 Las alteraciones genéticas del síndrome son en cromosomas maternos; aunque se han encontrado casos en cromosomas paternos. Comúnmente se encuentran en el cromosoma 15. Las alteraciones descritas hasta el momento y que han sido encontradas en pacientes son:

• Deleción en el cromosoma 15 materno: 70-75%
• Disomía uniparental del cromosoma 15 paterno: 1-3%
• Alteraciones en la impronta: 3-6%
• Estudio molecular normal: 20-25% 

Descripción de las alteraciones 

Deleción

Consiste en la pérdida de un fragmento del cromosoma 15 materno. Este fragmento se encuentra en el región 15q11-q13 y contiene genes del Síndrome de Angelman, algunos de estos genes no han sido identificados aún. Dado a que se tienen dos copias de cada gen (una materna y una paterna) esta pérdida supone que sólo queda el gen paterno. Dentro de los procesos de la impronta, el gen paterno queda inactivado ya que no existe el gen materno par. Esto significa que los pacientes que tienen deleción materna no tienen los genes necesarios para realizar funciones celulares determinadas. Las deleciones son alteraciones cromosómicas que pueden aparecer esporádicamente en los gametos de la madre. Algunas reorganizaciones cromosómicas como las translocaciones e inversiones pueden ser responsables de la rotura y pérdida de este fragmento. 

Disomía uniparental 

Cuando los dos cromosomas se heredan y no hay aportación de la madre. Como resultado de la impronta de los genes del cromosoma paterno en esta región está inactivada y no hay expresión del gen. En la deleción hay una ausencia física, en cambio, en la disomía unipaternal si están los genes mas no se expresan. Las disomías están relacionadas con un mal reparto de cromosomas en la división de las células germinales para formar los gametos. La situación más frecuente que conduce a una disomía es la fecundación de un óvulo normal por un espermatozoide disómico. Si se elimina el cromosoma 15 materno el feto presentará Síndrome de Angelman por disomía uniparental, si se elimina un cromosoma 15 paterno, el feto no presentará alteraciones. 

 Alteraciones en la impronta 

Error por el cual, en la línea germinal de los progenitores (células que producen los espermatozoides y ovocitos), no se borra la marca de la impronta que determina de qué padre procede el cromosoma 15. Este error implica que no se expresen genes en la región del SA. Genes que deberían haberse activado, no lo hacen y permanecen silenciosos. Cada individuo, en sus células reproductoras, debe borrar la impronta de sus padres y escribir la suya en función de su sexo. Así, si tomamos como ejemplo a una mujer, ésta tendrá un cromosoma 15 con impronta paterna, procedente del padre, y un cromosoma 15 con impronta materna, procedente de la madre, en todas las células de su cuerpo salvo en sus gametos (ovocitos). Los gametos son células que sólo tienen la mitad de los cromosomas (23 en lugar de 46), por tanto sólo tendrán un cromosoma 15. Este cromosoma 15 deberá llevar únicamente una señal que haga referencia al sexo de esa persona (señal materna si es una mujer o señal paterna si es un hombre). Con esta señal se está indicando que una mujer transmite a su descendencia cromosomas "femeninos", y un hombre cromosomas "masculinos". Por este motivo, en la línea germinal, es necesario borrar la impronta del padre en las mujeres y la impronta de la madre en los hombres. Así todos los gametos producidos por una persona tendrán la misma impronta, y estará haciendo referencia al sexo de esa persona. Un error de la impronta haría que una mujer transmitiera sus cromosomas con una impronta paterna. La impronta está relacionada con la metilación del DNA. Los genes metilados no se expresan. De este modo con la impronta se están inactivando genes, pero estos genes que se inactivan no son los mismos en el padre que en la madre, es lo que se llama expresión diferencial según el sexo. De este modo, cuando se altera el patrón de metilación por una mutación del Imprinting, lo que está sucediendo es la inactivación de genes maternos para el SA. El embrión interpreta que ha recibido los dos cromosomas del padre, y esto supone la falta de expresión de genes maternos en los dos cromosomas 15.

Estudio molecular normal 

Esta categoría engloba a los pacientes no diagnosticados con deleción, disomía uniparental o mutación de Imprinting. Estudios recientes en dos familias con SA han puesto de manifiesto que presentaban mutaciones intragénicas en el k gen UBE3A 3,4. Estas mutaciones son cambios en la secuencia de un gen individual que impiden producir una proteína funcional. El gen UBE3A, considerado como posible gen candidato del SA, está metilado en el cerebro pero no en otras partes del organismo. Esto supone que una mutación dentro de este gen en el cromosoma materno llevaría a la falta de expresión en el cerebro, puesto que aquí el gen paterno está imprintado (inactivado SS.)

Referencias: 

Álvarez, R. Síndrome de Angelman. Rev Neurol; 1999: 41-50. Disponible en: http://enebro.pntic.mec.es/~fdepedro/angelman.htm#3