Jeopardy Síndrome de Angelman

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Terapia Ocupacional para Síndrome de Angelman

Ejercicios para el habla y el aprendizaje del lenguaje

Técnicas de diagnóstico

Análisis cromosómico

Para realizar esta técnica es necesario sangre del paciente. Se emplea básicamente para identificar translocaciones y otras reordenaciones cromosómicas que pudieran afectar a la región del SA. Consiste en observar si los cromosomas de una persona (Cariotipo) son normales. Es conveniente realizar el Cariotipo de alta resolución, aunque este análisis es insuficiente para detectar todas las deleciones, ya que puede dar falsos negativos o falsos positivos.

FISH (Hibridación in situ fluorescente)

Con esta técnica se puede detectar, con bastante fiabilidad, la presencia de deleción en 15q11-q13. Se realiza a partir de sangre del paciente. Tras cultivo se hacen extensiones de cromosomas metafásicos. Sobre estos cromosomas se emplean las sondas D15S10 y SNRPN que hibridan con la región crítica del SA, además de una sonda centromérica (15 alpha satélite) como control de hibridación. Con un microscopio de fluorescencia se valoran en la preparación unas 50 metafases para cada una de las sondas empleadas, observando si la deleción está presente o ausente.

Estudio de microsatélites (PCR)

Para realizar este estudio es necesario ADN del paciente y de los padres. Esta técnica usa marcadores de ADN (microsatélites) para seguir la herencia de los cromosomas 15. Determina la procedencia de los cromosomas, indicando si el hijo ha recibido un cromosoma 15 de cada progenitor (herencia biparental), o bien si sólo ha recibido cromosomas 15 paternos (disomía Uniparental paterna). También puede detectar si existe una deleción al no observarse marcadores maternos. Sin embargo, a veces, puede ser difícil diferenciar entre una deleción y una disomía Uniparental. En estos casos el diagnóstico se realiza en combinación con la FISH, confirmando si se ha producido o no una deleción. En este estudio se emplea la técnica de la PCR para amplificar fragmentos del genoma (marcadores de ADN) muy variables en la población. Esta variabilidad es parecida a las huellas dactilares, cada uno tiene una combinación de fragmentos propios. Esto permite saber que marcadores ha recibido el hijo de una pareja, el cual presentará una combinación de los marcadores que tienen sus padres. Así, en una persona afectada con el SA, debido a deleción o disomía Uniparental paterna, no se encontrarán marcadores maternos para la región 15q11-q134, solo habrá marcadores paternos. Y en los casos de mutación de Imprinting o herencia biparental se observarán marcadores de ambos progenitores.

Análisis de metilación

Para realizar este estudio sólo hace falta ADN del paciente. Es la técnica más informativa ya que identifica las principales alteraciones asociadas al SA (deleción, disomía Uniparental o alteración del Imprinting), pero no permite precisar de qué tipo de alteración se trata. Se basa en el patrón de metilación que es específico según los cromosomas sean de origen paterno o materno. De modo que si el análisis de metilación muestra el patrón paterno, se confirma el SA. Para diferenciar entre deleción y disomía Uniparental se han de realizar los estudios de FISH y/o microsatélites. Los análisis de metilación se están realizando con la sonda PW71B para el locus D15S63 10 y con la sonda KB17 para el exón –1 del gen SNRPNM 11. Para realizar este estudio se emplea la combinación de una serie de enzimas de restricción sensibles a metilación (actúan como si fueran tijeras) que cortan el ADN por unos lugares específicos si no están metilados. Esto da lugar a fragmentos de distinto tamaño, procediendo el menor del padre, al poder ser cortado, y el mayor de la madre, que no ha sido cortado. Así un patrón de metilación normal estará determinado por dos fragmentos de distinto tamaño, uno paterno y otro materno. En el SA sólo estará el fragmento menor procedente del padre, es lo que se llama patrón de metilación paterno, y es característico de los pacientes con SA.

Otras alternativas

Cuando con las técnicas descritas no se observa una alteración genética, el diagnóstico se realiza en base a las características clínicas. De momento no se dispone de una técnica para analizar a estos pacientes. Se piensa en mutaciones dentro del gen UBE3A podrían ser las responsables, posiblemente junto a otras alteraciones desconocidas, del grupo de pacientes (20-25%) con SA no diagnosticados molecularmente. Si se confirma esta idea se abrirán las puertas a nuevas técnicas de diagnóstico (test de la proteína truncada, secuenciación, análisis mutacional) no empleadas hasta el momento en el estudio de este síndrome.

Referencias: 

Álvarez, R. Síndrome de Angelman. Rev Neurol; 1999: 41-50. Disponible en: http://enebro.pntic.mec.es/~fdepedro/angelman.htm#3

Principales alteraciones genéticas en el Síndrome de Angelman

 Las alteraciones genéticas del síndrome son en cromosomas maternos; aunque se han encontrado casos en cromosomas paternos. Comúnmente se encuentran en el cromosoma 15. Las alteraciones descritas hasta el momento y que han sido encontradas en pacientes son:

• Deleción en el cromosoma 15 materno: 70-75%
• Disomía uniparental del cromosoma 15 paterno: 1-3%
• Alteraciones en la impronta: 3-6%
• Estudio molecular normal: 20-25% 

Descripción de las alteraciones 

Deleción

Consiste en la pérdida de un fragmento del cromosoma 15 materno. Este fragmento se encuentra en el región 15q11-q13 y contiene genes del Síndrome de Angelman, algunos de estos genes no han sido identificados aún. Dado a que se tienen dos copias de cada gen (una materna y una paterna) esta pérdida supone que sólo queda el gen paterno. Dentro de los procesos de la impronta, el gen paterno queda inactivado ya que no existe el gen materno par. Esto significa que los pacientes que tienen deleción materna no tienen los genes necesarios para realizar funciones celulares determinadas. Las deleciones son alteraciones cromosómicas que pueden aparecer esporádicamente en los gametos de la madre. Algunas reorganizaciones cromosómicas como las translocaciones e inversiones pueden ser responsables de la rotura y pérdida de este fragmento. 

Disomía uniparental 

Cuando los dos cromosomas se heredan y no hay aportación de la madre. Como resultado de la impronta de los genes del cromosoma paterno en esta región está inactivada y no hay expresión del gen. En la deleción hay una ausencia física, en cambio, en la disomía unipaternal si están los genes mas no se expresan. Las disomías están relacionadas con un mal reparto de cromosomas en la división de las células germinales para formar los gametos. La situación más frecuente que conduce a una disomía es la fecundación de un óvulo normal por un espermatozoide disómico. Si se elimina el cromosoma 15 materno el feto presentará Síndrome de Angelman por disomía uniparental, si se elimina un cromosoma 15 paterno, el feto no presentará alteraciones. 

 Alteraciones en la impronta 

Error por el cual, en la línea germinal de los progenitores (células que producen los espermatozoides y ovocitos), no se borra la marca de la impronta que determina de qué padre procede el cromosoma 15. Este error implica que no se expresen genes en la región del SA. Genes que deberían haberse activado, no lo hacen y permanecen silenciosos. Cada individuo, en sus células reproductoras, debe borrar la impronta de sus padres y escribir la suya en función de su sexo. Así, si tomamos como ejemplo a una mujer, ésta tendrá un cromosoma 15 con impronta paterna, procedente del padre, y un cromosoma 15 con impronta materna, procedente de la madre, en todas las células de su cuerpo salvo en sus gametos (ovocitos). Los gametos son células que sólo tienen la mitad de los cromosomas (23 en lugar de 46), por tanto sólo tendrán un cromosoma 15. Este cromosoma 15 deberá llevar únicamente una señal que haga referencia al sexo de esa persona (señal materna si es una mujer o señal paterna si es un hombre). Con esta señal se está indicando que una mujer transmite a su descendencia cromosomas "femeninos", y un hombre cromosomas "masculinos". Por este motivo, en la línea germinal, es necesario borrar la impronta del padre en las mujeres y la impronta de la madre en los hombres. Así todos los gametos producidos por una persona tendrán la misma impronta, y estará haciendo referencia al sexo de esa persona. Un error de la impronta haría que una mujer transmitiera sus cromosomas con una impronta paterna. La impronta está relacionada con la metilación del DNA. Los genes metilados no se expresan. De este modo con la impronta se están inactivando genes, pero estos genes que se inactivan no son los mismos en el padre que en la madre, es lo que se llama expresión diferencial según el sexo. De este modo, cuando se altera el patrón de metilación por una mutación del Imprinting, lo que está sucediendo es la inactivación de genes maternos para el SA. El embrión interpreta que ha recibido los dos cromosomas del padre, y esto supone la falta de expresión de genes maternos en los dos cromosomas 15.

Estudio molecular normal 

Esta categoría engloba a los pacientes no diagnosticados con deleción, disomía uniparental o mutación de Imprinting. Estudios recientes en dos familias con SA han puesto de manifiesto que presentaban mutaciones intragénicas en el k gen UBE3A 3,4. Estas mutaciones son cambios en la secuencia de un gen individual que impiden producir una proteína funcional. El gen UBE3A, considerado como posible gen candidato del SA, está metilado en el cerebro pero no en otras partes del organismo. Esto supone que una mutación dentro de este gen en el cromosoma materno llevaría a la falta de expresión en el cerebro, puesto que aquí el gen paterno está imprintado (inactivado SS.)

Referencias: 

Álvarez, R. Síndrome de Angelman. Rev Neurol; 1999: 41-50. Disponible en: http://enebro.pntic.mec.es/~fdepedro/angelman.htm#3

Grupos de apoyo en México

Fundación Angelman de México 

La Fundación Angelman de México es una organización sin fines de lucro que busca dar apoyo a los pacientes diagnosticados con este síndrome en la Cuidad de México. Fue hecha por un grupo de padres con pacientes en casa que sufrían esta enfermedad. Su objetivo principal es la difusión de información acerca del Síndrome de Angelman. 

En su página de internet se pueden encontrar publicaciones de artículos sobre el tema, testimonios, información del síndrome y links a otras páginas de internet con información. Esta es una de las únicas organizaciones que existen específicamente para Síndrome de Angelman en México. 

Contacto: 
Bosque de Cidros #110 Depto. 702
Bosques de las Lomas 
México D.F., C.P. 11700
E-mail: pingosmontessori@aol.com.mx

Fundación Pasos 

La Fundación Pasos es una organización dedicada a trastornos mentales y sensoriales en niños y adolescentes. Ofrecen varios servicios como terapia individualizada, terapia en grupo, terapia ocupacional, guardería, entre otras. Se ubica de igual manera en la Cuidad de México, al sur de la cuidad. Dentro de sus objetivos se encuentra poder brindar apoyo a familias de escasos recursos que tengan un paciente con algún trastorno.

En su página de internet hay información de todos sus servicios, ubicación y cómo contactarlos. 

Contacto: 

Avenida Universidad #1687

Col. Ex Hacienda Chimalistac

México D.F. 

Tel/Fax (55) 55 44 08 41 / 24 58 78 99

Espero esta información sea de gran utilidad para los padres que buscan apoyo para sus hijos. 

Referencias: 

Fundación Angelman de México. 2004. Disponible en: http://sebastianresendiz.mx.tripod.com/angelman/

Fundación Pasos. 2013. Disponible en: http://www.fundacionpasos.org.mx/main_page.html 

¿Qué es la terapia ocupacional?

Un terapeuta ocupacional es aquella persona que ayuda a otras personas a poder realizar actividades diarias y ocupaciones de una mejor manera. Un terapeuta ocupacional puede ofrecer servicios desde la evaluación individualizada en la que junto con el paciente y su familia determinan los objetivos a seguir, hasta asegurarse de que están cumpliendo o constatar si se han producido cambios en el plan trazado. 

Su labor consiste en auxiliar a las personas con algún tipo de discapacidad a integrarse de una manera completa en situaciones cotidianas tanto escolares (en los niños) como sociales, favorecer la recuperación de las habilidades perdidas o reducidas debido a accidentes u otras problemáticas, y a la vez ofrecer apoyo a ancianos que están ya experimentando cambios físicos y cognitivos. 

También pueden realizar evaluaciones de comprensión dentro del ambiente familiar del paciente y su entorno, dar recomendaciones para ser utilizadas en equipos adaptativos y de aprendizaje; así como guiar a los miembros de familia y personas que conviven con el paciente diariamente. 

Los terapeutas ocupacionales realizan prácticas de: 

• Asertividad
• Habilidades cognitivas (solución de problemas)
• Independencia 
• Control del tiempo 
• Control de la medicación 
• Higiene diaria 
• Manejo de estrés 
• Relaciones interpersonales y sociales 

Referencias: 

Organización de Terapia Ocupacional. ¿Qué es la terapia ocupacional?: Terapia Ocupacional; 2014. Disponible en: http://www.terapiaocupacional.org/que-es-la-terapia-ocupacional/

¿Qué es la terapia del habla y el lenguaje?

La terapia del habla y el lenguaje es el tratamiento para la mayoría de los niños con discapacidades en el habla y el aprendizaje de lenguaje. Los problemas en el habla se refieren a la dificultad para producir sonidos, mientras que los problemas en el aprendizaje del lenguaje se refiere a la dificultad para combinar palabras, y estructurar ideas para la comunicación. 

Trastornos del habla y lenguaje 

La Asociación Americana del Habla, Lenguaje y Audición (ASHA, por sus siglas en inglés) clasifica estos trastornos de la siguiente manera:

• Trastornos de articulación: dificultas para producir los sonidos en las sílabas, y emitir palabras de manera incorrecta, de modo que otras personas no pueden entender lo que se dice. 
• Trastornos de fluidez: problemas que incluyen tartamudez, esto quiere decir que el habla se interrumpe con pausas anormales, repeticiones anormales y sonidos prolongados. 
• Resonancia o trastornos de la voz: incluye problemas con el tono, el volumen o la calidad de la voz. Distrae a los oyentes de lo que se está diciendo. Este trastorno puede provocar dolor o incomodidad en el emisor. 
• Disfagia oral: se refiere a la dificultad para tragar. 
• Trastornos expresivos: incluyen dificultad para combinar palabras, vocabulario limitado o inhabilidad para usar el lenguaje en forma apropiada. 

Remedios 

La terapia del lenguaje es hecha por un fonoaudiólogo, también conocidos como SLPs por sus siglas en inglés. La terapia puede ser dada individualmente, en grupos pequeños o directamente en el aula. Los fonoaudiólogos utilizan diferentes estrategias en sus terapias como: 

Actividades de intervención del lenguaje

Se realiza a base de juegos entre el terapeuta y el paciente. El terapeuta utiliza libros, juguetes, fotografías y objetos para estimular el lenguaje en el paciente. El terapeuta realiza ejercicios de repetición con el niño. 

Terapia de la articulación 

Se le enseña al paciente la pronunciación correcta de las palabras (sílabas, sonidos) por medio de juegos. Se le demuestra al paciente físicamente como se deben de articular los sonidos y como debe mover la lengua para poder lograrlo. 

Terapia oral y motora de la alimentación 

El terapeuta realiza varios ejercicios con el paciente como masaje facial y movimientos para ejercitar la lengua, labios y mandíbula para fortalecerlos. También se trabaja con diferentes texturas y temperaturas en los alimentos para incrementar la atención oral del niño mientras come y traga. 

¿Cuándo es necesaria la terapia? 

• Problemas de audición 
• Problemas cognitivos 
• Musculatura oral débil 
• Defectos de nacimiento como labio leporino
• Autismo 
• Problemas motores 
• Problemas respiratorios 
• Trastornos al tragar
• Lesiones traumáticas del cerebro 

Referencias: 

Nelson A. La terapia del lenguaje y el habla: KidsHealth; 2008. Disponible en: http://kidshealth.org/parent/en_espanol/crecimiento/speech_therapy_esp.html#.

Avances en la identificación etiológica del retraso mental

La discapacidad intelectual o cognitiva o retraso mental se define como una limitación significativa del funcionamiento intelectual y en el comportamiento adaptativo, que inicia antes de los 18 años. 

• Clasificación de la gravedad del retraso mental según el CIE-10 (clasificación internacional de enfermedades en su décima versión). 

La alteración del neurodesarrollo puede detectarse antes de los 5 años de edad, mas realizar una prueba psicométrica antes de esta edad es muy complicado. Esto da pie a que el diagnóstico del retraso mental antes de los cinco años pueda ser poco preciso. 

Esquemas de evaluación etiológica 

• Si se sospecha una cromosopatía numérica se realizará cariotipo.
• Si hay alteraciones adicionales del examen neurológico, se realizará neuroimagen.
• Si se sospecha enfermedad metabólica, se realizarán estudios neurometabólicos. 

Referencias: 

González G, Raggio V, Boidi M, Tapié A, Roche L. Avances en la identificación etiológica del retraso mental. Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1):S75-83.

Síndromes de Prader-Willi y de Angelman. Experiencia de 21 años

El síndrome de Prader-Willi (SPW) y el Síndrome de Angelman (SA), fueron los primeros síndromes en la especie humana que se conocieron sujetos a fenómenos de impronta genómica (imprinting). La impronta genómica es un proceso biológico por el cual un gen o dominio genómico se encuentra marcado bioquímicamente indicando su origen parental. Se estima que un 1-2% de los genes humanos están sometidos a impronta (actualmente se conocen 200 genes que presentan este mecanismo de defensa genético). 

Algunas enfermedades neurológicas o del desarrollo están afectadas por anomalías en la impronta genética, como el SPW y el SA. Ambas enfermedades genéticas comparten la misma región del cromosoma 15.  

En el caso de SPW, el gen improntado es el paterno, y en el caso de SA el gen es materno. Ambos síndromes presentan características físicas y conductuales. Los pacientes con SPW son diagnosticados en la mayoría de los casos antes del mes de edad. Los pacientes con SA son diagnosticados antes de los quince meses de edad. 

Puede recomendarse el diagnóstico prenatal para embarazos posteriores, así teniendo una mejor preparación y un diagnóstico temprano de la enfermedad con un mejor pronóstico en lo que refiere a la terapia ocupacional, de lenguaje y rehabilitación física. 

Referencias: 

Royo-Pérez D, Monge L, López Pisón J, et al. Síndrome de Prader-Willi y de Angelman. Experiencia de 21 años. An Pediatr. 2012; 77(3): 151-7. Disponible en: http://www.analesdepediatria.org/es/sindromes-prader-willi-angelman-expriencia-21/articulo/S1695403312000562/

Neurología de la risa y el humor: risa y llanto patológicos

La risa es un fenómeno biológico habitualmente saludable, aunque también nos puede hablar de algunas enfermedades o daños cerebrales. Se puede considerar risa patológica si presenta alguna de estas características: 

1. Se presenta sin ningún estímulo específico 
2. No se relaciona con un cambio afectivo 
3. Su intensidad y duración están fuera del control del paciente, que puede tener consciencia de que la risa es inapropiada o que no tiene causa alguna. 

Con cierta frecuencia la risa patológica puede tornarse en llanto y viceversa. Este cuadro clínico se denomina Síndrome de Incontinencia Emocional o Síndrome de RLP. Los cuadros de risa patológica pueden clasificarse en dos: 

• El paciente presenta un inmotivado sentimiento de regocijo asociado a trastornos del comportamiento. 
• Disociación voluntaria emocional, que se presenta en muy diversas patologías

Tabla 1. Principales causas del síndrome de la risa y llanto patológicos
Asociada a trastornos del comportamiento y sensación de regocijo inapropiada	Por disociación voluntaria-emocional
Síndrome de Angelman	Ictus
Esquizofrenia	Esclerosis múltiple
Psicosis maniaco-depresiva	Esclerosis lateral amiotrófica (ALS)
Demencia frontotemporal	Traumatismos
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob	Enfermedad de Parkinson
Demencia tipo Alzheimer	Atrofia multisistémica
Trastornos conversivos	Parálisis supranuclear progresiva
Enfermedad de Wilson	Epilepsia (crisis gelásticas)
	Tumores
	Cerebelitis
	Malformaciones vasculares

En la actualidad no existen muchos tratamientos para la risa y el llanto patológicos. Actualmente se siguen muchas investigaciones fármaco-placebo para afirmar la existencia o no de un fármaco que pueda controlar esta patología. 

Referencias:

Arias M. Neurología de la risa y el humor: risa y llanto patológicos. Rev Neurol 2011; 53: 415:21. Disponible en: http://www.neurologia.com/pdf/web/5307/bg070415.pdf